ДОКІНГОВІ ДОСЛІДЖЕННЯ МЕХАНІЗМУ ДІЇ ПОТЕНЦІЙНОГО НЕСТЕРОЇДНОГО ПРОТИЗАПАЛЬНОГО АГЕНТА 3-[(3,5-ДИХЛОРПІРИДИН-2- ІЛ)ОКСИ]-3,4-ДИГІДРО-2H-БЕНЗО[4,5]-ІМІДАЗО[2,1-B][1,3]ТІАЗИНУ
DOI:
https://doi.org/10.32782/pcsd-2022-2-8Ключові слова:
3-[(3,5-дихлорпіридин-2-іл)окси]-3,4-дигідро-2H-бензо[4,5]імідазо[2,1-b][1,3]-тіазин, протизапальна (антиексудативна) активність, докінгові дослідження.Анотація
Робота присвячена докінговому дослідженню механізму дії потенційного нестероїдного протизапального агента імідазотіазинового типу – 3-[(3,5-дихлорпіридин-2-іл)окси]-3,4-дигідро-2H-бензо[4,5]імідазо[2,1-b][1,3] тіазину. Синтезована сполука 4q з наперед встановленою високою антиоксидантною активністю була досліджена на стикування однієї молекули відносно іншої – молекулярний докінг Проведеним експериментом встановлено, що в основі механізму протизапальної активності 4q лежить неселективний вплив на циклооксигенази першого та другого типу. Згідно з результатами моделювання стикування, наявність атома хлору у молекулі 4q створює додаткову гідрофобну взаємодію, що збільшує сумарну енергію зв'язування. Докінговими дослідженнями виявлено, що 3-[(3,5-дихлорпіридин-2-іл)окси]-3,4-дигідро-2H-бензо[4,5] імідазо[2,1-b][1,3]-тіазин 4q при зв’язуванні з ЦОГ-1 розміщується у гідрофобній кишені, структура якої складається з низки ліпофільних амінокислот: ILE563, VAL349, ALA527, LEU352, TRP387, PHE518, TYR385, TYR348, LEU 384. Крім того, сполука 4q демонструє хороше зв’язування з активним сайтом ЦОГ-2. Зазначена взаємодія реалізується за рахунок гідрофобних взаємодій з рядом амінокислот: VAL509, ALA513, VAL335, LEU370, TRP373 і TYR 371. Проведення докінгових досліджень показало, що 3-[(3,5-дихлорпіридин-2-іл)окси]-3,4-дигідро-2H-бензо[4,5] імідазо[2,1-b][1,3]-тіазин 4q утворює ряд додаткових зв’язувань із LEU338 (Pi-амід), ALA502 (Pi-алкіл), GLY512 (зв’язок “гідроген-карбон”). Одначе, подібно зі зв’язуванням з ферментом ЦОГ-1, тестована сполука 4q не утворює жодних водневих зв’язків. Показано, що 3-[(3,5-дихлорпіридин-2-іл)окси]-3,4-дигідро-2H-бензо[4,5]імідазо[2,1-b][1,3]-тіазин 4q, який продемонстрував у in silico докінгових дослідженнях хороше зв’язування з ферментами ЦОГ-1 та ЦОГ-2 навіть без утворення водневих зв'язків, може використовуватися, як ефективний модельний скафолд, для дизайну нових потенційних нестероїдних протизапальних агентів.
Посилання
Bacchi, S.; Palumbo, P.; Sponta, A.; Coppolino, M.F. Clinical pharmacology of non-steroidal anti-inflammatory drugs: a review. Antiinflamm Antiallergy Agents. Med Chem. 2012, 11(1), 52-64.
Green, G.A. Understanding NSAIDs: from aspirin to COX-2. Clin Cornerstone. 2001, 3(5), 50-60.
Burayk, S.; Oh-Hashi, K.; Kandeel, M. Drug Discovery of New Anti-Inflammatory Compounds by Targeting Cyclooxygenases. Pharmaceuticals (Basel). 2022, 24, 15(3), 282.
Cuesta, S.A.; Meneses, L. The Role of Organic Small Molecules in Pain Management. Molecules. 2021, 1, 26(13), 4029.
Gong, J.-X.; Cui, Y. He, Z.-L.; Guo, Y.-W. Synthesis, spectral characterization, and antituberculosis activity of thiazino[3,2-а]benzimidazole derivatives. Phosphorus, Sulfur, Silicon. 2016, 191, 7, 1036-1041.
Kim, P.; Kang, S.; Boshoff, H.I.; Jiricek, J.; Collins, M.; Singh, R.; Manjunatha, U.H.; Niyomrattanakit, P.; Patel, S.; Zhang, L.; Goodwin, M.; Dick, T.; Keller, T.H.; Dowd, C.S.; Barry, C.E. Structure−Activity Relationships of Antitubercular Nitroimidazoles. 2. Determinants of Aerobic Activity and Quantitative Structure−Activity Relationships. J. Med. Chem. 2009, 52, 1329-1344.
Thompson, A.M.; Marshall, A.J.; Maes, L.; Yarlett, N.; Bacchi, C.J. Assessment of a pretomanid analogue library for African trypanosomiasis: Hit-to-lead studies on 6-substituted 2-nitro-6,7-dihydro-5H-imidazo[2,1-b][1,3]thiazine 8-oxides. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2018, 28, 207-213.
Thompson, A.M.; O’Connor, P.D.; Marshall, A.J.; Francisco, A.F.; Kelly, J.M.; Riley, J.; Read, K.D.; Perez, C.J.; Cornwall, S.; Thompson, R.C.A.; Keenan, M.; White, K.L.; Charman, S.A.; Zulfiqar, B.; Sykes, M.L.; Avery, V.M.; Chatelain, E.; Denny, W.A. Re-evaluating pretomanid analogues for Chagas disease: Hit-to-lead studies reveal both in vitro and in vivo trypanocidal efficacy. Eur. J. Med. Chem. 2020, 207, 112849.
Radini, A.M.; Abdel-Wahab, B.F.; Khidre, R.E. Synthetic routes to imidazothiazines. Phosphorus, Sulfur, Silicon Relat. Elem. 2016, 191, 6, 844-856.
Tales A. C. Goulart, T. A. C.; Kazmirski, J. A. G.; Back, D. F.; Zeni, G. Cyclization of Thiopropargyl Benzimidazoles by Combining Iron(III) Chloride and Diorganyl Diselenides. J. Org. Chem. 2019, 84, 14113-14126.
Schoeder, C.T.; Kaleta, M.; Mahardhika, A.B.; Olejarz-Maciej, A.; Łażewska, D.; Kieć-Kononowicz, K.; Müller, C.E. Structure-activity relationships of imidazothiazinones and analogs as antagonists of the cannabinoid-activated orphan G protein-coupled receptor GPR18. Eur. J. Med. Chem. 2018, 155, 381-397.
Saliyeva, L.; Slyvka N.; Litvinchuk, M.; Holota, S.; Grozav, A.; Yakovychuk, N.; Vovk M. Synthesis and evaluation of bioactivity of (2-pyridinyloxy)substituted (benzo)imidazo[2,1-b][1,3]thiazines. Biointerface Research in Applied Chemistry. 2022, 12(4), 5031 – 5044.
Slyvka N.; Saliyeva, L.; Holota, S.; Tkachuk, V.; Vaskevych, A.; Vaskevych, R.; Vovk M. Convenient Synthesis of 4-pyridinyloxy-Modified imidazo[2,1-b][1,3]thiazines as Potential Anti-inflammatory Agents. Biointerface Research in Applied Chemistry. 2023, 13(2), 183.
